100 anni di insulina

Nel 1921 è stata scoperta l’insulina. Da allora la terapia per il diabete ha continuato a fare passi in avanti salvando la vita delle persone.

Un grazie allora per questi 100 anni di energia per la vita!

100 anni di insulina - La cura per il diabete

Fonte: Peter Diem. Die Entdeckung des Insulins, Hogrefe, Therapeutische Umschau 2020, p. 289-296.

-1550
Papiro di Ebers

Questo papiro, che prende il nome dall’egittologo tedesco Georg Moritz Ebers, è il primo documento in cui viene descritta la «malattia dello zucchero». La terapia consigliate era una miscela di sambuco, fibre vegetali, latte, birra, fiori di cetriolo e datteri verdi.

100
Prima comparsa del termine «diabete»

Il medico greco Areteo di Cappadocia descrisse il diabete come una malattia misteriosa, e le attribuì il nome giunto fino a noi.

1673
Prime pancreatectomie

Lo svizzero Johann Conrad Brunner (inserire il link alla pagina di Wikipedia) fu il primo a eseguire con successo resezioni del pancreas su cani vivi. In seguito all’intervento osservò effettivamente i tipici sintomi del diabete, ma non arrivò alla corretta interpretazione dei suoi risultati.

1675
Prima comparsa del termine «diabete mellito»

Fu Thomas Willis il primo a scoprire che nei diabetici l’urina assumeva un sapore «dolce come il miele», e a coniare quindi il termine «mellito».

1889
Ricerche sperimentali

Anche Oskar Minkowski e Joseph von Mering eseguirono interventi di pancreatectomia totale sui cani, ma a differenza di Brunner compresero che i sintomi dei cani operati erano da ricondurre a un diabete.

1893
Esperimenti con estratti del pancreas

Tra il 1893 e il 1919 i ricercatori hanno sviluppato vari estratti pancreatici per trattare il diabete mellito e comprendere meglio il funzionamento delle cellule che producono ormoni nel pancreas. Nei cani diabetici a cui vennero somministrati purtroppo non sortirono risultati di rilievo.

1921
La scoperta dell’insulina

Il 30 luglio 1921 Frederick Banting, insieme al suo assistente Charles Best, riuscì per la prima volta a isolare l’insulina nel laboratorio dell’Università di Toronto (Canada). I due studiosi iniettarono l’estratto pancreatico faticosamente ottenuto in cani in cui il diabete era stato indotto con l’asportazione del pancreas, riuscendo a dimostrarne l’effetto ipoglicemizzante. Dall’inizio di agosto, nei loro appunti comparve per la prima volta il nome «isletina» per indicare le sostanze estratte.

1922
Le prime applicazioni cliniche

All’inizio di gennaio 1922, il gruppo Banting and Best (Macleod e Collip) sperimentò per la prima volta l’estratto pancreatico sull’essere umano. Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni con diabete mellito di tipo 1, ricevette la prima iniezione sottocutanea. Inizialmente l’effetto fu limitato, ma pochi giorni dopo un preparato più puro ricavato da Collip abbassò significativamente il livello di glicemia. Nonostante varie complicazioni, Thompson fu in grado di condurre una vita relativamente normale. Morì di polmonite nel 1935 dopo 13 anni di trattamento insulinico.

Diritti di brevetto

Già alla fine di gennaio 1922, la questione del brevetto dell’insulina creò tensioni e differenze all’interno del gruppo. Banting e Macleod si opposero  dichiarandosi contrari all’idea di trarne profitto economico ed appellandosi ai principi del giuramento di Ippocrate. Il 12 aprile 1922, dopo aver consultato il gruppo, i due giovani ricercatori (lo studente Best e il biochimico Collip) depositarono un brevetto per la cifra simbolica di un dollaro all’Università di Toronto che rilasciò generosamente licenze per l’uso del brevetto.

1923
Premio Nobel per Banting e Macleod

Già nel 1923 Banting e Macleod furono insigniti del Premio Nobel per la fisiologia o la medicina per la loro scoperta epocale. Best e Collip non vennero premiati. Inizialmente Banting pensò di rinunciare, ma poi riconobbe il valore di questo riconoscimento per il Canada e lo accettò. Annunciò immediatamente che lo avrebbe condiviso con Charles Best, Macloed lo seguì e fece altrettanto con Collip. Con il Premio Nobel Banting divenne improvvisamente l’uomo più famoso del Canada e si arricchì.

Prima produzione commerciale

L’Università di Toronto e Lilly svilupparono un contratto non esclusivo, permettendo all’azienda farmaceutica di usare il nome commerciale «iletina» per l’insulina distribuita negli Stati Uniti. In ottobre, quasi due anni dopo le prime pubblicazioni di Banting sull’insulina, Lilly iniziò a spedire la prime forniture.

Schack August Steenberg Krogh, co-responsabile della nomination al Premio Nobel per Banting e Macleod, si assicurò i diritti per produrre insulina per la Scandinavia. In Danimarca, lui e un medico danese fondarono il Nordisk Insulin Laboratory, che iniziò a commercializzare il proprio preparato insulinico già nella primavera del 1923.

1936
Preparati depot (ad azione ritardata)

Negli anni Trenta, gli sforzi per migliorare continuamente la produzione industriale e l’introduzione della cristallizzazione dell’insulina ne migliorarono il grado di purezza. Oltre all’insulina normale ad azione rapida; nel 1936, per la prima volta, fu creato un preparato ad assorbimento lento (insulina zinco-protamina).

1955
La scoperta della struttura molecolare

Frederick Sanger pubblicò la sequenza completa dell’insulina, composta da due catene di aminoacidi e dai cosiddetti «ponti disolfuro». Fu dimostrato che l’insulina umana si distingue da quella bovina per tre aminoacidi e da quella suina per un solo aminoacido.

1970
Purificazione dell’insulina animale

I produttori di insulina svilupparono ulteriori metodi di purificazione cromatografica che hanno portato alle insuline monocomponenti. Questo ha permesso di ridurre le complicazioni dimostrando il ruolo determinante della contaminazione rispetto alle differenze tra insulina di origine animale e umana.

1974/75
Produzione sintetica di insulina umana

Il gruppo Ciba-Geigy di Basilea iniziò la produzione di insulina umana completamente sintetica in piccole quantità.

1976
Pompe per la somministrazione di insulina

Il cosiddetto «Mill Hill Infuser» (progettato da John Pickup, Harry Keen e John Parsons al National Institute for Medical Research di Londra), è stato la prima pompa insulinica portatile per il trattamento dei diabetici. Negli anni Ottanta furono poi realizzate pompe insuliniche di nuova generazione con tassi basali programmabili, come quelle prodotte dalla svizzera Disetronic.

1978
Produzione commerciale di insulina umana

Poco tempo dopo, la moderna biotecnologia ha permesso una più ampia produzione industriale di insulina umana. La questione della possibile comparsa di una diversa sintomatologia dell’ipoglicemia dovuta alla somministrazione di insulina umana è stata ampiamente dibattuta, specialmente in Svizzera.

1981
Primo dispositivo per l’automisurazione della glicemia

Il primo dispositivo per la misurazione della glicemia, sviluppato nel 1969, era destinato a medici e ospedali e pesava 1,2 kg. Fu solo nel 1981 che Bayer lanciò sul mercato il glucometro, il primo dispositivo per l’automisurazione appositamente concepito per le persone affette da diabete. Negli anni successivi lo strumento fu continuamente perfezionato, dimezzandone le dimensioni e facendo sì che potesse memorizzare i risultati delle misurazioni.

1982
Produzione di analoghi di insulina

Dal 1982 in poi, l’insulina umana geneticamente modificata fu prodotta a ritmo crescente da diverse aziende. Le biotecnologie permisero anche la produzione di insuline non presenti in natura (analoghi dell’insulina), come Lispro (Humalog). Queste tipologie sono più adatte all’impiego come insulina nutrizionale e correttiva piuttosto che come insulina normale tradizionale perché l’azione è più rapida e dura meno a lungo rispetto alle insuline umane e animali. Anche lo sviluppo di nuovi preparati depot con un profilo d’azione più piatto per la sostituzione dell’insulina basale ha portato progressi per la terapia del diabete.

1985
Penne per la somministrazione

Dal 1985 le penne per insulina con fiale integrate e aghi applicabili hanno facilitato la terapia del diabete, in quanto non è più necessario prelevare l’insulina dalla fiala, come accadeva con le siringhe. Questo presidio prende il nome dalla forma particolare che ne ha reso molto più semplice la diffusione. Esistono tipologie riutilizzabili e successivamente sono entrate in commercio anche quelle monouso (FlexPen). A tutt’oggi vengono distribuite su larga scala e con una vasta scelta di colori.

1991
Giornata Mondiale del Diabete

Nel 1991, il 14 novembre, giorno del compleanno di Frederick Banting è stato proclamato Giornata Mondiale del Diabete dalla Federazione internazionale del Diabete (IDF) e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Il 14 novembre 2007 è stata celebrata per la prima volta dalle Nazioni Unite la giornata mondiale sul diabete (risoluzione). Il diabete è diventato così la seconda malattia dopo l’AIDS (1988) ad avere una giornata ufficiale ONU.

2004
Monitoraggio continuo del glucosio (CGM)

Dal 1999, lo sviluppo di nuovi sistemi che utilizzano un sensore per monitorare e trattare il diabete mellito ha compiuto enormi progressi. Grazie a questi piccoli dispositivi che determinano continuamente il valore del glucosio nel liquido interstiziale mostrandone l’andamento quotidiano, dal 2004 non è più necessario pungere ogni giorno il polpastrello per misurare la glicemia. Il monitoraggio e la gestione della terapia con l’ausilio dei sistemi CGM permette di individuare tempestivamente le tendenze, evitare più facilmente episodi di ipo- e iperglicemia e raggiungere più efficacemente i valori di glicemia a lungo termine (HbA1c) auspicati.

2016
Sistemi FGM (Flash Glucose Monitoring)

Il glucometro FreeStyle Libre, disponibile in Svizzera dal 2016, appartiene alla categoria dei sistemi FGM (Flash Glucose Monitoring). Come nei dispositivi CGM, anche in questo caso un sensore misura il livello di glucosio nel fluido interstiziale. Il sistema memorizza i dati misurati nelle ultime otto ore, che possono quindi essere richiamati attivamente dal paziente tramite un lettore o un semplice smartphone. Questo dispositivo non prevede un allarme che segnali un imminente condizione di ipo- o iperglicemia, che verrà tuttavia integrato nel 2020 con la seconda generazione di sistemi FGM.

2021
I sistemi del futuro (sistemi closed-loop)

Negli ultimi 100 anni lo sviluppo della terapia per il diabete mellito, in particolare di tipo 1, ha compiuto enormi progressi. Basti pensare alla produzione di nuovi tipi di insuline (rapida e lenta). Sebbene le pompe per insulina e i sistemi di misurazione continua del glucosio esistano da decenni, negli ultimi anni si è registrato un enorme balzo in avanti con i sistemi di infusione ad ansa chiusa (closed-loop). Essi regolano praticamente in automatico la secrezione di insulina e intervengono autonomamente per correggere livelli di glicemia troppo alti o troppo bassi. È sufficiente indicare la quantità di carboidrati assunta con i pasti perché il fabbisogno di insulina venga calcolato automaticamente. In caso di episodi di iperglicemia, non solo viene aumentato il tasso basale della pompa, ma vengono anche somministrati microboli per normalizzare i livelli. Con questi nuovi sistemi, in futuro sarà possibile prevenire agevolmente le temute complicanze del diabete mellito.

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